重组腺联系病毒载体 (rAAV) 凭借其安全性、长效性和靶向性，已在遗传性眼科疾病、血液系统疾病、肌肉疾病和神经退行性疾病等限制杀青冲破，面前已有8款家具奏效上市且多项联系临床考验正在积极激动。尽管已知rAAV载体的免疫原性低于其他病毒载体 (如腺病毒、慢病毒)，但rAAV的免疫原性依然是该限制发展的蹙迫发愤，适度了rAAV载体的赞助后劲。

在近期好意思国基因与细胞赞助学会 (ASGCT) 组织的一次访谈中，来自佛罗里达大学医学院鲍威尔基因赞助中心分子遗传学和微生物学主任巴里·伯恩博士（Dr. Barry Byrne）就天下宽恕的AAV免疫原性联系问题进行了解答。以下为重要重点：

免疫系统与基因疗法有何干联？ 在基因赞助的临床究诘中，最常用的病毒载体是什么？ 患者或顾问东说念主员需了解哪些免疫反映联系平缓事项？ 给药阶梯怎么影响免疫耐受性？ 壮盛儿赞助中母体抗体的影响怎么？ 若那里理选用基因赞助后的免疫反映？ AAV家具的质料怎么影响免疫反映？ 动物模子在免疫究诘中的局限性是什么？ 畴昔的究诘见识和瞻望 张开剩余76%

▲ 访谈截图

问：免疫系统与基因赞助有何干联？

答：在基因赞助中，免疫系统的作用至关蹙迫。AAV载体在寄递赞助性基因时，其衣壳卵白可能激勉抗体反映。这些抗体若在赞助前已存在（如因天然感染），可能贬抑病毒载体插足靶细胞，导致赞助无效。此外，高滴度的中庸抗体可能适度患者畴昔选用相易载体的再赞助。

问：在基因赞助的临床究诘中，最常用的病毒载体是什么？

答：畴昔十年中，腺联系病毒（AAV）是基因赞助限制最鄙俗运用的病毒载体。AAV是一种单链DNA病毒，无致病性且鄙俗存在于天然界。逾越50%的成年东说念主曾通过环境流露（如腺病毒或疱疹病毒感染）战役过AAV。其安全性及永恒抒发特质使其成为理念念的基因寄递器用。

问：患者或顾问东说念主员需了解哪些免疫反映联系平缓事项？

答：患者选用赞助前需通过总抗体检测或转导遏制考验来评估预存抗体水平。不同家具的抗体阈值程序分手，举例赞助脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma®条件抗体滴度≤1:50，险些接近检测限，而针对杜氏肌养分不良症（DMD）的Elevidys®则允许更高的阈值。尽管在体内的相互作用可能与在培养皿中的相互作用有所不同，但关于现时的交易化AAV家具，总抗体测试仍是首选决议。

问：给药阶梯怎么影响免疫耐受性？

答：不同临床究诘中的给药阶梯，对免疫反映以及机体对事先存在抗体的耐受水平有权贵影响。局部给药（如视网膜下腔打针）因病毒载量低且免疫终止特质，允许双侧赞助。而全身给药（如静脉打针）因载量高易激勉利害免疫反映，导致抗体合手久存在。举例，Zolgensma®全身给药后抗体可合手续数年，适度再次给药的可能性。

问：壮盛儿赞助中母体抗体的影响怎么？

答：母体IgG抗体可通过胎盘转机至胎儿，但母乳中的IgA抗体不影响AAV赞助经验。近期究诘标明，母乳中未检测到干豫赞助的IgG抗体，因此母乳喂养非禁忌证。

问：若那里理选用基因赞助后的免疫反映？

答：在如今高剂量疗法的时间，这极少变得尤为蹙迫。高剂量疗法旨在赢得更合手久的疗效，但多项究诘标明，面前使用的计量约略仍是接近机体所能耐受的最大剂量（先天免疫反映）。领先，东说念主们以为关于针对肝脏的血友病基因赞助，惟一需要作念的是在赞助时予以类固醇或糖皮质激素，这在低剂量赞助中卓绝灵验。然则，针对大脑的高剂量赞助或当今在更大东说念主群中使用的赞助，由于有更多的不良事件例子，使咱们服气赞助后几天内造成的抗体，致使在48小时内，可能会逾越赞助前的水平，可能引起安全问题。面前，究诘东说念主员还在勇猛开拓更具特异性的技艺，只遏制针对AAV的抗体，而不是悉数抗体，这么能让患者平时上学，无用惦念其他感染问题，而况这种免疫遏制仅仅暂时的，并非永远性的。

问：AAV的家具性量怎么影响免疫原性？

答：诸多身分可能皆会影响免疫原性，但其中载体的纯度至关蹙迫，因为与病毒共同纯化的其他生物材料，如DNA和卵白质会径直影响免疫反映。空壳载体（无基因组）等杂质也会增多免疫原性并镌汰疗效。面前，究诘东说念主员正在开拓新的技艺和分析工夫来更好地表征AAV。举例新式分析工夫（如电荷检测质谱）可精准表征病毒颗粒完好性，优化分娩工艺以减少杂质。

问：动物模子在免疫究诘中的局限性是什么？

答：频繁情况下，咱们仍是能够通过特定的小鼠模子来了解免疫系统中触及的悉数基因和特定疾病中的基因，并以此来调整小鼠的免疫反映。小鼠模子天然不错模拟部分东说念主类免疫反映，但仍与东说念主类存在分手（如补体调整卵白抒发）。非东说念主灵长类因进化相宜对AAV反映较弱，而犬类模子更接近东说念主类但疾病建模艰难。畴昔，转基因小鼠（抒发东说念主类受体）或将成为更优的选拔。

问：畴昔的究诘见识与瞻望

答：畴昔需要进一步通过衣壳工程改良来开拓组织特异性的载体（如靶向神经元或肾脏的AAV变体），从而镌汰剂量需求并普及安全性。此外欧洲杯体育，建树国外性AAV质料参考程序将促进家具性量适度与跨究诘相比。

发布于：江苏省